教育在線
5月7日，成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤學(xué)教研室王漫麗研究員團(tuán)隊(duì)與四川大學(xué)合作研究取得突破性進(jìn)展——A blood-brain barrier-like vascular gate limits immunotherapy efficacy in neuroendocrine cancers，在線發(fā)表于國際頂級學(xué)術(shù)期刊Cell(《細(xì)胞》)雜志。
該論文首次揭示小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)腫瘤血管存在“血腦屏障樣血管門控”(BVG)結(jié)構(gòu)，闡明了SCLC對免疫治療耐藥的核心機(jī)制，并提出針對性破解方案。王漫麗研究員為該論文的共同通訊作者。這是學(xué)校首次以并列通訊作者單位在Cell 雜志發(fā)表論文。
神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是一類具有特殊病理特征、通常預(yù)后較差的惡性腫瘤。其中，SCLC是最為常見也最為惡性的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，占所有神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的70%，所有肺癌的15-20%，進(jìn)展迅速、轉(zhuǎn)移早、預(yù)后差，其五年生存率不到10%。SCLC是典型的“冷腫瘤”，對免疫治療響應(yīng)極差，但其機(jī)制尚不明確，缺乏有效的增敏免疫治療方案。
研究發(fā)現(xiàn)，SCLC等神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的血管具有獨(dú)特的病理特征，主要表現(xiàn)為內(nèi)皮細(xì)胞間緊密連接、增厚的基底膜和致密的周細(xì)胞覆蓋。這些特征顯著區(qū)別于典型的滲透性高的其他腫瘤血管結(jié)構(gòu)，而與血腦屏障(blood-brain barrier, BBB)結(jié)構(gòu)高度相似。更為重要的是，該結(jié)構(gòu)能有效阻擋T細(xì)胞進(jìn)入腫瘤組織。據(jù)此，團(tuán)隊(duì)將這一新發(fā)現(xiàn)的血管結(jié)構(gòu)命名為“血腦屏障樣血管門控”(blood-brain barrier–like vascular gate, BVG)。
機(jī)制研究顯示，SCLC腫瘤細(xì)胞通過轉(zhuǎn)錄因子ASCL1調(diào)控分泌蛋白IGFBP5表達(dá)，IGFBP5將IGF1運(yùn)輸至內(nèi)皮細(xì)胞上的IGF1R受體，從而激活內(nèi)皮細(xì)胞IGF1信號(hào)通路，促進(jìn)BVG的形成。靶向ASCL1–IGFBP5–IGF1R軸可有效破壞BVG結(jié)構(gòu)，增加免疫細(xì)胞向腫瘤組織的浸潤。該研究還發(fā)現(xiàn)，當(dāng)名為OSI-906的IGF1R抑制劑與免疫治療聯(lián)合使用時(shí)，能顯著破壞BVG結(jié)構(gòu)、增加T細(xì)胞浸潤，從而協(xié)同增效免疫治療。
該研究首次揭示了一種新型腫瘤血管結(jié)構(gòu)BVG及其調(diào)控形成的分子機(jī)制，闡明了SCLC等神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤免疫治療療效不佳的新機(jī)制，為這類腫瘤的臨床干預(yù)提供了新思路。
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